Nace el 31 de mayo de 1929 en Avellaneda. Sus padres son José Reinaldo y María Blanco y sus hermanos Reinaldo, mayor que él, y Edgardo el menor de los tres.

A los 13 años se incorpora a la escuela de Artes Gráficas y Publicidad Nº 15 en el barrio de Barracas, donde se da  su primer acercamiento al mundo de la prensa. Comienza a trabajar a los 15 años como cadete en el diario El Laborista.

Su primera vinculación con la política es a través del nacionalismo con marcado acento antiimperialista, es así que ingresa a la Alianza Libertadora Nacionalista en el año 1945, en la que también militaba Rodolfo Walsh; abandona las filas de la misma, cuando ésta toma un carácter pro norteamericano.

En el año ‘47, hace sus primeros trabajos como cronista de informaciones generales en el diario Tribuna. Un año después colabora en el diario La Época, y luego en Noticias Gráficas, Democracia y El Mundo. Llega a tener a su cargo la sección política internacional del noticiero de radio El Mundo y a ser redactor de noticias en el Canal 7; entre 1953 y 1954 dirige un diario en Tandil. En ese último año dirigirá también, la Revista de la Asociación de Docentes Argentinos durante seis meses.

Trabaja en Radio Excelsior adaptando cuentos clásicos. También hace su paso por la Organización Latina de Noticias. Pocos meses antes del golpe militar de 1955, dirige Cara y Ceca, una revista que es su primer emprendimiento independiente.

Entre 1949 y 1953, publica algunos cuentos en el suplemento literario del diario La prensa,  y también algunas notas en el diario Clarín.
      
       Su producción más importante es un monólogo para teatro llamado “La Noche se prolonga”, que se estrena el 9 de enero de 1959 en Buenos Aires.

        Terminado su servicio militar, a los 23 años, se casa con Clelia Dora Jury el 31 de julio de 1952 con quien tiene dos hijos Graciela y Jorge.

En el año 1958 viaja a Cuba, enviado por Radio El Mundo, a entrevistar a Fidel y al Che en la Sierra Maestra. Producto de estas entrevistas edita el libro “Los que luchan y los que lloran. El Fidel Castro que yo vi”, donde relata la lucha del pueblo cubano en contra de la dictadura de Fulgencio Batista.

En enero del 1959 regresa a Cuba junto a su mujer y sus hijos, invitado por el Che. Participa de la “Operación Verdad”. Funda y dirige en junio del mismo año, Prensa Latina, primera agencia independiente de noticias que se plantea romper con el monopolio de la información. “Somos objetivos pero no imparciales, porque no se puede permanecer imparcial entre el bien y el mal…” decía Masetti.

Logró que colaboraran en ella lo mejor de la intelectualidad de la época, Jean Paul Sartre, Simone de Beauvoir, Waldo Frank, Wright Mills, Gabriel García Márquez, Rodolfo Walsh, Paco Urondo, Juan Carlos Onetti, entre muchos otros.

A mediados del ´60 se aleja de su esposa y se une a su secretaria Concepción Dumois con quien tiene una hija, Laura.

A comienzos del 61 producto de luchas internas renuncia a la dirección de Prensa Latina.

Durante la invasión a Playa Girón, a pedido de Fidel, regresa momentáneamente a la dirección de la agencia. Participa posteriormente de los interrogatorios a los mercenarios.

        A partir de su alejamiento de Prensa Latina, su puesto de lucha va a estar  íntimamente relacionado a los planes revolucionarios del Che.        
        
        Partirá a Argelia, desde fines del 1961 hasta los primeros meses del ’62, donde colabora con el Frente de Liberación Nacional Argelino, acumulando experiencias que lo van a ir formando como futuro jefe guerrillero.

Promediando el año 1963 Masetti será el “Comandante Segundo” al frente del Ejército Guerrillero del Pueblo (EGP) que actuará  en Salta  en el norte argentino. El grupo guerrillero es infiltrado y posteriormente derrotado.

        Masetti desaparece, su cuerpo no ha sido encontrado. Se toma como fecha de su desaparición el 21 de abril de 1964. Tenía 34 años.